La mayoría de los cardiólogos y expertos en lípidos se han suscrito durante mucho tiempo a la hipótesis del colesterol. La hipótesis del colesterol, en pocas palabras, es que un nivel elevado de colesterol LDL en la sangre es una causa directa de la aterosclerosis. Por lo tanto, tomar medidas para reducir nuestros niveles de colesterol LDL es un paso importante en la reducción de nuestro riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Durante décadas, los expertos nos han instado a modificar nuestras dietas de maneras diseñadas para reducir nuestros niveles de colesterol, y las compañías farmacéuticas han gastado miles de millones de dólares desarrollando medicamentos para reducir el colesterol. La hipótesis del colesterol se ha arraigado no solo entre los médicos y el complejo médico-industrial, sino también entre la población en general.
Por lo tanto, puede ser una sorpresa escuchar que muchos expertos en lípidos y cardiólogos ahora se preguntan si la hipótesis del colesterol es cierta después de todo. Si bien el debate entre profesionales sobre la hipótesis del colesterol ha tenido lugar en gran parte detrás de la escena y no en la esfera pública, eso no disminuye el vigor y la pasión de la discusión. Entonces, a pesar de los pronunciamientos públicos de algunos expertos prominentes, la hipótesis del colesterol claramente no es ciencia establecida.
La hipótesis del colesterol
La hipótesis del colesterol se basa en dos observaciones importantes.
Primero, los patólogos mostraron hace mucho tiempo que los depósitos de colesterol son un componente principal de las placas ateroscleróticas. En segundo lugar, los estudios epidemiológicos, en particular, el Framingham Heart Study, demostraron que las personas con altos niveles de colesterol en la sangre tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular posterior.
Luego, en la década de 1990, los ensayos clínicos aleatorizados demostraron que los grupos seleccionados de personas con niveles elevados de colesterol lograron mejores resultados clínicos cuando sus niveles de colesterol LDL se redujeron con los medicamentos con estatinas. Para muchos expertos, estos ensayos probaron la hipótesis del colesterol de una vez por todas.
Nuevas preguntas sobre la hipótesis del colesterol
Durante los años intermedios, sin embargo, la hipótesis del colesterol ha sido cuestionada seriamente. Mientras que varios ensayos clínicos aleatorizados con estatinas continúan brindando un fuerte respaldo a la hipótesis del colesterol, muchos otros ensayos para reducir el colesterol, que usan medicamentos distintos de las estatinas para reducir los niveles de colesterol, no han demostrado un beneficio clínico.
El problema es que, si la hipótesis del colesterol fuera realmente cierta, entonces no debería importar qué medicamento se usa para reducir el colesterol; cualquier método para reducir el colesterol debería mejorar los resultados clínicos.
Pero eso no es lo que se ha visto. Los estudios en los que los niveles de colesterol LDL se redujeron de manera sustancial y significativa con niacina, ezetimiba, secuestradores de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de CETP, terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas y dietas bajas en grasa, en generalnohan podido mejorar resultados cardiovasculares.
De hecho, en algunos de estos ensayos, se observó un resultado cardiovascular sustancialmente peor con el tratamiento, a pesar de los niveles de colesterol mejorados.
Como una sinopsis general del cuerpo de los ensayos de reducción del colesterol realizados hasta ahora, es justo decir que la reducción de los niveles de colesterol con estatinas parece mejorar los resultados cardiovasculares, pero reducirlos con otras intervenciones no lo hace. Este resultado sugiere fuertemente que los beneficios de la disminución del colesterol que se observan con la terapia con estatinas son específicos de las estatinas mismas y no pueden explicarse por completo simplemente reduciendo el colesterol LDL. Por esta razón, la hipótesis del colesterol, al menos en su forma clásica, está ahora en serias dudas.
Las crecientes dudas sobre la hipótesis del colesterol se hicieron muy públicas en 2013, con la publicación de nuevas directrices sobre el tratamiento del colesterol. En una ruptura importante con las pautas de colesterol anteriores, la versión 2013 abandonó la recomendación de reducir el colesterol LDL a niveles objetivo específicos. En cambio, las directrices simplemente se centraron en decidir qué personas deberían tratarse con estatinas. De hecho, para la mayoría de los pacientes, estas pautas generalmente recomiendan no usar medicamentos con estatinas para reducir el colesterol. Al menos tácitamente, estas pautas abandonaron la clásica hipótesis del colesterol y, por lo tanto, crearon una gran controversia dentro de la comunidad de cardiología.
El caso para abandonar completamente la hipótesis del colesterol
El caso para declarar la hipótesis del colesterol muerto es el siguiente: si el colesterol LDL alto es realmente una causa directa de aterosclerosis, la reducción de los niveles de colesterol LDL mediante cualquier método debería mejorar los resultados cardiovasculares. Pero, después de decenas de ensayos clínicos para reducir el colesterol que usan muchos agentes reductores del colesterol diferentes, este resultado esperado no es lo que se ha visto. Entonces, la hipótesis del colesterol debe estar equivocada.
Las estatinas representan un caso especial cuando se trata de terapia para reducir el colesterol. Las estatinas tienen muchos efectos en el sistema cardiovascular, además de reducir los niveles de colesterol, y estos otros efectos (que en conjunto equivalen a estabilizar las placas ateroscleróticas) podrían explicar mucho, sino la mayoría, de su beneficio clínico real. Las drogas que reducen el colesterol sin tener estas otras características estabilizadoras de la placa parecen no dar como resultado este tipo de beneficio. Por lo tanto, es razonable postular que las estatinas realmente no mejoran el riesgo cardiovascular al reducir los niveles de colesterol, sino que podrían estarlo por medio de estos otros efectos no relacionados con el colesterol.
Muchos médicos, y un buen número de expertos en colesterol, parecen estar listos para aceptar esta línea de pensamiento y abandonar por completo la hipótesis del colesterol.
El caso de la mera revisión de la hipótesis del colesterol
Otros expertos, probablemente la mayoría, todavía están en total desacuerdo con la idea de que los niveles de colesterol no son tan importantes. Tienen este punto de vista debido al simple hecho de que, no importa cómo lo corte, cuando se trata de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, el colesterol sí importa.
Las placas ateroscleróticas simplemente están cargadas de colesterol. También tenemos pruebas sólidas de que el colesterol que termina en las placas se transmite allí por partículas de LDL. Además, hay al menos alguna evidencia de que, cuando reduces el colesterol LDL en la sangre a niveles muy bajos, incluso puedes comenzar a revertir el proceso aterosclerótico y hacer que las placas se encojan. Dada esta línea de evidencia, parece muy prematuro afirmar que los niveles de colesterol no importan.
Si bien la hipótesis del colesterol original claramente necesita ser revisada, esa es la naturaleza de las hipótesis. Una hipótesis no es más que un modelo de trabajo. A medida que aprende más, cambia el modelo. Con este razonamiento, es hora de que la hipótesis del colesterol sea revisada, no abandonada.
¿Revisado a qué?
Parece cierto que el colesterol es importante en la formación de placas ateroscleróticas. También parece claro que, si bien el aumento del colesterol LDL en la sangre se correlaciona fuertemente con el riesgo de aterosclerosis, hay más en la historia que solo los niveles sanguíneos.
¿Por qué algunas personas con altos niveles de colesterol LDL nunca desarrollan aterosclerosis significativa? ¿Por qué algunas personas con niveles de colesterol LDL normales tienen placas ateroscleróticas llenas de colesterol diseminadas? ¿Por qué la reducción de los niveles de colesterol LDL con un medicamento mejora los resultados, mientras que la reducción de los niveles de LDL con otro medicamento no lo hace?
Ahora es bastante evidente que no son solo los niveles de colesterol en la sangre los que son importantes; también es el tipo y el comportamiento de las partículas de lipoproteína que transportan el colesterol. En particular, es cómo y cuándo varias partículas de lipoproteína interactúan con el endotelio de los vasos sanguíneos para promover (o retardar) la formación de placa. Por ejemplo, ahora sabemos que las partículas de colesterol LDL vienen en diferentes sabores. Algunas son partículas pequeñas y densas, y algunas son partículas grandes y esponjosas, siendo mucho más probable que la primera produzca aterosclerosis que la segunda. Además, las partículas de LDL que se oxidan son relativamente tóxicas para la salud cardiovascular, y son mucho más propensas a empeorar la aterosclerosis. La composición y el comportamiento de nuestras partículas de LDL parecen estar influenciadas por nuestros niveles de actividad, el tipo de dieta que consumimos, nuestros niveles de hormonas, los medicamentos que se nos recetan y otros factores que aún no se han definido.
Los científicos están aprendiendo mucho más sobre las diversas partículas de lipoproteínas, y lo que las hace comportarse de diversas maneras y bajo diferentes circunstancias.
En algún momento, es probable que tengamos una nueva hipótesis de colesterol revisada que tenga en cuenta nuestro nuevo aprendizaje sobre los comportamientos de LDL, HDL y otras lipoproteínas, comportamientos que determinan cuándo y cuánto se incorpora el colesterol que llevan placas Y tal hipótesis revisada (para ser útil) propondrá nuevas formas de cambiar los comportamientos de estas lipoproteínas para reducir las enfermedades cardiovasculares.
¿Qué pasa con los inhibidores de PCSK9?
Algunos expertos han afirmado que los resultados clínicos ahora informados con los inhibidores de PCSK9 han rescatado la hipótesis del colesterol y, en particular, que no es necesaria ninguna revisión de la hipótesis del colesterol a la luz de estos resultados.
De hecho, estos ensayos mostraron que cuando se agrega un inhibidor de PCSK9 al tratamiento con estatinas máximo, típicamente se alcanzaron niveles de colesterol LDL ultrabajos, y con estos niveles bajos de colesterol se observó una mejora significativa en los resultados clínicos.
Pero este resultado no significa que la hipótesis clásica del colesterol se restablezca. Después de todo, las personas estudiadas en estos ensayos seguían recibiendo una dosis alta de estatinas y, por lo tanto, recibían todos los beneficios extra estabilizadores de la placa que proporcionan los medicamentos con estatinas. Por lo tanto, su respuesta clínica no se debió a la disminución del colesterol puro. Además, los resultados favorables obtenidos con PCSK9 drogas + estatinas no niegan el hecho de que la disminución del colesterol con otros medicamentos y otros métodos generalmente no han demostrado un beneficio.
A pesar de los resultados ahora vistos con los inhibidores de PCSK9, la hipótesis del colesterol no explica suficientemente lo que se ha observado en los ensayos clínicos.
The Bottom Line
Lo que parece claro es que la clásica hipótesis del colesterol -cuanto más bajos sean sus niveles de colesterol cuanto menor sea su riesgo- es demasiado simplista para explicar el rango de resultados que hemos visto con los ensayos para reducir el colesterol o los métodos óptimos para reduciendo nuestro riesgo cardiovascular relacionado con el colesterol.
Mientras tanto, los expertos se quedan en un lugar incómodo en el que la hipótesis de que nos han golpeado durante décadas es claramente obsoleta, pero aún no están listos con un reemplazo.
Con esto en mente, es importante que recuerde que los cambios en el estilo de vida y los medicamentos recetados para tratar la enfermedad coronaria, incluidos los medicamentos hipolipemiantes, tienen beneficios probados. Nunca suspenda un ciclo de tratamiento sin hablar primero con su médico.
