¿Quién es probable que se beneficie del bloqueo del punto de control inmune?

¿Quién es probable que se beneficie del bloqueo del punto de control inmune?

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  • La idea de utilizar el propio sistema inmune de una persona para combatir el cáncer no es nueva, pero obtener este concepto traducir a la práctica médica ha sido una batalla cuesta arriba.
  • La buena noticia es que con el reciente éxito de los medicamentos llamados inhibidores del punto de control inmunológico, el uso de la inmunoterapia para tratar el cáncer se ha revitalizado. Ahora, además de desarrollar más inhibidores del punto de control inmunológico, los investigadores están encontrando formas de identificar mejor a los mejores candidatos para tales medicamentos.

    En otras palabras, los expertos quieren reconstruir qué pacientes es más probable que se beneficien de este tipo de inmunoterapia, lo que significa que es más probable que el cáncer se reduzca o incluso desaparezca como resultado de este tratamiento.

    Las respuestas no son sencillas, por lo que vale la pena tomarse un tiempo para comprender los conceptos básicos de esta investigación en avance.

    Respuesta al bloqueo del punto de control inmunológico: biomarcadores

    Los investigadores están investigando formas de identificar qué inmunoterapias serán más efectivas para cada paciente. Idealmente, a un oncólogo (un médico que se especializa en el tratamiento del cáncer) le gustaría probar las células cancerosas de una persona para obtener un biomarcador (o biomarcadores múltiples).

    Estos biomarcadores predecirían la probabilidad de una persona de responder a una inmunoterapia específica. De esta forma, el tiempo y el potencial de los efectos adversos no se desperdician en un medicamento que ya se sabe que es menos efectivo para ese tipo de célula cancerosa.

    Tres ejemplos de biomarcadores de cáncer que pueden ayudar a predecir la respuesta de una persona a los inhibidores del punto de control inmune incluyen:

    Expresión PD-L1 (si las células dentro de un tumor expresan una proteína llamada muerte-ligando programada 1)

    • Carga mutacional (si las células dentro de un tumor altas tasas de mutaciones genéticas)
    • Estado de reparación de desajuste (si las células dentro de un tumor son deficientes en la reparación del desemparejamiento o son competentes)
    • Exploremos estos tres biomarcadores con más detalle.

    De esta manera usted puede comprender un poco de la ciencia detrás de por qué un inhibidor del punto de control del sistema inmune puede funcionar para una persona y no para otra.

    Expresión PD-L1

    PDL-1 es una proteína que se expresa en la superficie de algunas células cancerosas. Su propósito es engañar al sistema inmune para que piense que esas células cancerosas son saludables o buenas. De esta forma, el tumor evita un ataque al sistema inmune, una táctica furtiva, pero sofisticada y evasiva.

    Sin embargo, ahora hay drogas que bloquean PD-L1. De esta forma, el sistema inmunitario detecta el cáncer porque las células cancerosas han perdido la máscara, por así decirlo. Los medicamentos que bloquean PD-L1 se llaman inhibidores del punto de control del sistema inmune e incluyen:

    Tecentriq (atezolizumab): bloquea PD-L1

    • Bavencio (avelumab): bloquea PD-L1
    • Imfinzi (durvalumab): bloquea PD-L1
    • Estos medicamentos han sido útil en el tratamiento de varios cánceres diferentes, como el cáncer de vejiga, el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de piel de Merkel.

    También hay inhibidores del punto de control inmunológico que bloquean PD-1 (que se une a PD-L1 y también se puede expresar por células cancerosas), y estos incluyen:

    Opdivo (nivolumab): bloquea PD-1

    • Keytruda (pembrolizumab): bloques PD-1
    • La investigación muestra que estos medicamentos son útiles en el tratamiento de cánceres como el melanoma, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de riñón, el cáncer de vejiga, el cáncer de cabeza y cuello y el linfoma de Hodgkin.

    En la búsqueda de biomarcadores que determinarían la probabilidad de que una persona responda a uno de los medicamentos anteriores, los investigadores han comenzado a analizar las células cancerosas para PD-L1. De hecho, aunque la investigación muestra que la expresión PD-L1 es el factor más estrechamente relacionado con la respuesta a un bloqueador PD-L1 o PD-1, aún se necesita hacer más investigación.

    En otras palabras, la expresión PD-L1 sola puede no ser un indicador suficiente de si el cáncer de una persona se reducirá o desaparecerá con uno de los medicamentos mencionados anteriormente. No es un biomarcador perfecto, pero es bueno hasta ahora.

    Carga mutacional

    Además de la expresión PD-L1 en células cancerosas, los investigadores han estudiado el vínculo entre la carga mutacional de un tumor y su respuesta a un inhibidor del punto de control inmune.

    Primero, para entender qué es una carga de mutaciones, debes entender qué es una mutación y cómo se relaciona con el cáncer.

    ¿Qué es una mutación?

    Una mutación es un cambio en la secuencia de ADN que compone un gen. Las mutaciones pueden ser hereditarias (lo que significa que fueron heredadas de tus padres) o adquiridas.

    Con las mutaciones adquiridas, la mutación solo está presente en las células somáticas (todas las células del cuerpo, pero el óvulo y las células de esperma), por lo que no pueden transmitirse a la siguiente generación. Las mutaciones adquiridas pueden ocurrir por factores ambientales, como el daño solar o el tabaquismo, o por un error que ocurre cuando el ADN de una célula se copia por sí mismo (lo que se conoce como replicación).

    Al igual que en las células normales, las mutaciones adquiridas también se producen en las células cancerosas, y ciertos tipos de cáncer tienen tasas más altas de mutaciones que otras. Por ejemplo, dos tipos de cáncer que tienen un alto número de mutaciones somáticas son el cáncer de pulmón, la exposición al humo del cigarrillo y el melanoma debido a la exposición al sol.

    ¿Qué es una alta carga mutacional?

    Hay investigaciones que sugieren que los tumores con altas tasas de mutaciones somáticas (mayor carga de mutaciones) tienen más probabilidades de responder a los inhibidores del punto de control inmune que los tumores con tasas más bajas de mutaciones genéticas.

    Esto tiene sentido porque, con más mutaciones, un tumor sería teóricamente más reconocible para el sistema inmune de una persona. En otras palabras, es difícil esconderse con todas esas anormalidades en la secuencia genética.

    De hecho, estas nuevas secuencias de genes terminan creando nuevas proteínas específicas de tumores llamadas neoantígenos. Son estos neoantígenos que con suerte son reconocidos por el sistema inmune y atacados (llamados neoantígenos de cáncer inmunogénico porque provocan una respuesta inmune).

    Estado de reparación no coincidente

    El cuerpo humano pasa por un proceso de reparación constante para corregir los errores de ADN que se producen durante la replicación celular. Este proceso para reparar errores de ADN se llama reparación de desajuste.

    La investigación sobre los inhibidores del punto de control inmunológico ha revelado que el estado de reparación del desajuste del tumor puede usarse para predecir la respuesta de una persona a la inmunoterapia. Específicamente, los tumores que son deficientes en la reparación del emparejamiento (lo que significa que ambas copias del gen de reparación del desajuste están mutadas o silenciadas) no pueden reparar los errores del ADN.

    Si las células cancerosas tienen una capacidad reducida para reparar el daño del ADN, pueden acumular muchas mutaciones que las hacen reconocibles para el sistema inmunitario. En otras palabras, comienzan a verse cada vez más diferentes de las células normales (no cancerosas).

    Las investigaciones muestran que los cánceres con deficiencias en la reparación del desajuste contienen muchos glóbulos blancos que han salido del torrente sanguíneo para ingresar al tumor, un signo de una respuesta inmune robusta y una indicación de que este cáncer es mucho más vulnerable a la inmunoterapia.

    Esto contrasta con los cánceres competentes que reparan el desajuste y muestran poca infiltración tumoral de glóbulos blancos.

    Cáncer y el sistema inmune: una interacción compleja

    La aparición de inmunoterapias que se dirigen a las proteínas del punto de control ha traído emoción y esperanza a quienes tratan y soportan el cáncer. Pero dado el biomarcador imperfecto de la expresión de PD-L1, otros biomarcadores confiables necesitan ser identificados e investigados. Si bien la carga mutacional y la falta de coincidencia de reparación del ADN son excelentes comienzos, las pruebas aún deben validarse para su uso en pacientes.

    Con eso, determinar la posibilidad de una persona de responder a una inmunoterapia específica probablemente provenga de un análisis de múltiples tipos de datos: el perfil genético del tumor, por así decirlo.

    Una palabra de Verywell

    En una nota final, es importante no empantanarse demasiado con los complejos detalles presentados aquí.

    Por el contrario, comprenda que, aunque prometedores y extremadamente emocionantes, los inhibidores del punto de control inmunológico solo están aprobados por la FDA para tratar tipos y etapas específicos de cáncer. Pueden o no ser la respuesta para usted o un ser querido, pero demuestran un tremendo progreso en el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer. De cualquier manera, mantén la esperanza y continúa tu viaje flexible.

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