¿Por qué es tan difícil hacer una vacuna contra el VIH?

¿Por qué es tan difícil hacer una vacuna contra el VIH?

La historia del desarrollo de la vacuna contra el VIH ha estado marcada por numerosos contratiempos y desilusiones, y cada aparente avance presenta aún más desafíos y obstáculos que superar. A menudo parece que para un paso adelante los investigadores toman, un obstáculo imprevisto los hace retroceder por uno o incluso dos pasos.

De alguna manera, es una evaluación justa, dado que todavía tenemos que ver un candidato de vacuna viable.

Por otro lado, los científicos, de hecho, han hecho enormes avances en los últimos años, obteniendo una mayor comprensión de la compleja dinámica de la infección por VIH y la respuesta del cuerpo a dicha infección. Son tan conmovedores estos avances que algunos creen que una vacuna puede ser posible dentro de los próximos 15 años (entre ellos, Françoise Barré-Sinoussi, la cofundadora del premio Nobel y co-descubridora del VIH). Remains Queda por ver si dicha vacuna será asequible, segura y fácil de administrar y distribuir a una población mundial. Pero lo que sí sabemos con certeza es que habrá que resolver una serie de barreras clave si algún candidato va más allá de la etapa de prueba de concepto.

3 formas en que el VIH obstaculiza los esfuerzos de la vacuna

Desde el punto de vista más fundamental, los esfuerzos para desarrollar una vacuna contra el VIH se han visto obstaculizados por la diversidad genética del virus en sí. El ciclo de replicación del VIH no es solo rápido (un poco más de 24 horas) sino que es propenso a errores frecuentes, produciendo copias mutadas de sí mismo que se recombinan en nuevas cepas a medida que el virus pasa de persona a persona. Desarrollar una sola vacuna capaz de erradicar más de 60 cepas dominantes, así como la multitud de cepas recombinantes, y a nivel mundial, se vuelve aún más desafiante cuando las vacunas convencionales solo pueden proteger contra un número limitado de cepas virales.

En segundo lugar, la lucha contra el VIH exige una respuesta sólida del sistema inmunitario, y nuevamente donde los sistemas fallan.

Tradicionalmente, los glóbulos blancos especializados llamados linfocitos T CD4 inician la respuesta al señalar células asesinas al sitio de la infección. Irónicamente, estas son las mismas células que el VIH apunta a la infección. Al hacerlo, el VIH obstaculiza la capacidad del cuerpo para defenderse a sí mismo a medida que la población de CD4 se agota sistemáticamente, lo que resulta en la ruptura final de las defensas llamadas agotamiento inmune.

Finalmente, la erradicación del VIH se ve obstaculizada por la capacidad del virus para esconderse de las defensas inmunes del cuerpo. Poco después de la infección, mientras que otro VIH circula libremente en el torrente sanguíneo, un subconjunto de virus (llamado provirus) se inserta en santuarios celulares ocultos (denominados reservorios latentes). Una vez dentro de estas células, el VIH está protegido de la detección. En lugar de infectar y matar a la célula huésped, el VIH latente simplemente se divide junto con el huésped con su material genético intacto. Esto significa que incluso si se erradica el VIH que circula libremente, el virus oculto es el potencial para reactivarse y reiniciar la infección.

Obstáculos para superar

Se ha puesto de manifiesto en los últimos años que superar estos obstáculos exigirá una estrategia multifacética y que un enfoque único difícilmente alcanzará los objetivos necesarios para desarrollar una vacuna esterilizante.

Los principales componentes de esta estrategia, por lo tanto, tendrían que abordar:

Maneras de neutralizar la multitud de cepas genéticas del VIH

Maneras de inducir la respuesta inmune apropiada necesaria para la protección

  • Maneras de mantener la integridad del sistema inmunitario
  • Formas de eliminar y matar virus latentes
  • Se está progresando en muchas de estas estrategias propuestas, con niveles variables de efectividad y éxito, y se pueden definir aproximadamente de la siguiente manera:
  • Estimular una respuesta inmune ampliamente neutralizante

Entre las personas que viven con VIH, hay un subconjunto de individuos conocidos como controladores de élite (CE) que parecen tener una resistencia natural al VIH.

En los últimos años, los científicos han comenzado a identificar las mutaciones genéticas específicas que creen que confieren a esta respuesta protectora natural. Entre ellos se encuentra un subconjunto de proteínas defensivas especializadas conocidas como anticuerpos ampliamente neutralizantes (o bNAbs).

Los anticuerpos defienden al cuerpo contra un agente específico que causa enfermedades (patógeno). La mayoría son anticuerpos neutralizantes no muy amplios, lo que significa que solo matan uno o varios tipos de patógenos. Por el contrario, los bNAbs tienen la capacidad de matar a un amplio espectro de variantes del VIH, hasta un 90% en algunos casos, lo que limita la capacidad del virus para infectar y diseminar.

Hasta la fecha, los científicos aún tienen que identificar un medio eficaz para inducir una respuesta de bNAb a niveles en los que se pueda considerar protector, y que dicha respuesta probablemente demore meses o incluso años en desarrollarse. Lo que complica aún más las cosas es el hecho de que aún no sabemos si la estimulación de estos bNAb podría ser perjudicial, ya sea que actúen contra las propias células del cuerpo y nieguen cualquier beneficio que el tratamiento pueda cosechar.

Dicho esto, se está poniendo mucho énfasis en la inoculación directa de un bNAbs en personas con infección establecida por el VIH. Uno de estos bNAb, conocido como 3BNC117, parece no solo bloquear la infección de células nuevas sino también eliminar células infectadas con VIH. Tal enfoque podría un día permitir un enfoque alternativo o complementario a la terapia para personas ya infectadas con el virus.

Mantenimiento o restauración de la integridad inmune

Incluso si los científicos fueran capaces de inducir efectivamente la producción de bnAbs, probablemente requeriría una respuesta inmune robusta. Esto se considera un desafío importante ya que el VIH mismo causa el agotamiento del sistema inmunitario al matar activamente a las células T CD4 auxiliares.

Además, la capacidad del cuerpo para combatir el VIH con las llamadas células T CD8 asesinas gradualmente disminuye con el tiempo a medida que el cuerpo experimenta lo que se conoce como agotamiento inmune. Durante una infección crónica, el sistema inmune se regulará constantemente para asegurarse de que no se sobreestimule (causando enfermedad autoinmune) o se estimule poco (permitiendo que los patógenos se diseminen sin impedimentos).

Particularmente durante la infección por VIH a largo plazo, puede producirse una falta de actividad a medida que las células CD4 se eliminan progresivamente y el cuerpo pierde capacidad para identificar el patógeno (una situación similar a la de los pacientes con cáncer). Cuando esto sucede, el sistema inmune pone los frenos inadvertidamente en una respuesta apropiada, haciéndolo cada vez menos capaz de defenderse.

Los científicos de la Universidad de Emory han comenzado a explorar el uso de anticuerpos clonados llamados

Ipilimumab

, que pueden liberar los frenos y revitalizar la producción de células T CD8. Una de las investigaciones más entusiastamente recibidas, actualmente en ensayos de primates, implica el uso del caparazón de un virus herpes común llamado CMV en el que se insertan fragmentos de SIV que no causan enfermedades (la versión de primates del VIH) ) Cuando los sujetos se inoculan con el CMV genéticamente alterado, el cuerpo responde a la infección simulada al acelerar la producción de células T CD8 para combatir lo que creen lo que creen que es VIS.Lo que hace que el modelo de CMV sea particularmente convincente es el hecho de que el virus del herpes no se elimina del cuerpo, como un virus del resfriado, sino que se repite una y otra vez. Si esto confiere a la protección inmune a largo plazo aún no se ha determinado, pero proporciona una convincente prueba de concepto.

Limpiando y matando al VIH latente

Uno de los mayores obstáculos para desarrollar una vacuna contra el VIH es la velocidad con la que el virus puede establecer reservorios latentes para evadir la detección inmune. Se cree que esto puede suceder tan rápido como cuatro horas en el caso de la transmisión del sexo anal, pasando rápidamente del sitio de infección a los ganglios linfáticos, y hasta cuatro días en otros tipos de transmisión sexual o no sexual.

Hasta la fecha, no estamos del todo seguros de cuán extenso o grande pueden ser estos reservorios ni su potencial para efectuar un rebote viral (es decir, un retorno del virus) en aquellos que se cree que no tienen infección.

Algunas de las investigaciones más agresivas de la actualidad involucran una estrategia denominada kick-kill que utiliza agentes estimulantes que pueden expulsar el VIH latente de la clandestinidad, permitiendo así que un agente secundario o estrategia mate el virus recién expuesto .

En este sentido, los científicos han tenido cierto éxito utilizando medicamentos llamados inhibidores de HDAC, que se han utilizado tradicionalmente para tratar la epilepsia y los trastornos del estado de ánimo. Si bien los estudios han demostrado que los medicamentos HDAC más nuevos son capaces de despertar el virus inactivo, ninguno ha podido eliminar los reservorios o incluso reducir su tamaño. En la actualidad, se espera el uso combinado de HDAC y otros nuevos fármacos (incluido PEP005, que se usa para tratar un tipo de cáncer de piel relacionado con el sol).

Más problemático, sin embargo, es el hecho de que los inhibidores de HDAC pueden potencialmente causar toxicidad y la supresión de las respuestas inmunitarias. Como resultado, los científicos también están buscando una clase de medicamentos, llamados agonistas de TLA, que parecen ser capaces de estimular una respuesta inmune en lugar de sacudir el virus para que no se esconda. Los primeros estudios con primates han sido prometedores, con no solo una reducción mensurable de los reservorios latentes, sino un aumento significativo en la activación de células asesinas de CD8.

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