Exploremos el papel de los inhibidores de JAK en el sistema inmune y en el tratamiento de la artritis reumatoide.
Explicadas las citoquinas
La mayoría de las personas con artritis reumatoide (y otras enfermedades inflamatorias) probablemente no estaban familiarizadas con el término médico, citoquinas, antes de que el primer medicamento biológico, Enbrel (etanercept), fuera aprobado en 1998. Para comprender cómo funcionan los medicamentos biológicos, los pacientes recibieron un curso acelerado de inmunología.
Los pacientes aprendieron que las citoquinas son proteínas que son producidas por las células y que están involucradas en la regulación de las respuestas inflamatorias. Las citoquinas interactúan con las células del sistema inmune para regular la respuesta del cuerpo a la enfermedad y la infección, y para mediar en los procesos celulares normales en el cuerpo. Las citocinas también están involucradas en respuestas autoinmunes anormales. Hay varios tipos diferentes de citoquinas.
Los medicamentos biológicos se han creado para interferir con la función de las citocinas (p. Ej., Para inhibir o bloquear el TNF (factor de necrosis tumoral) y varias de las interleucinas (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), Inhibir la segunda señal necesaria para la activación de las células T y para reducir las células B.
Mientras que las diferentes drogas biológicas tienen diferentes objetivos dentro del sistema inmune, el objetivo es el mismo: amortiguar las moléculas proinflamatorias, controlando así la enfermedad reumática. Medicamentos con Molécula para la Artritis Reumatoide
Un inhibidor de JAK no está clasificado como un fármaco biológico, sino que se clasifica como una molécula pequeña de DMARD (fármaco antirreumático modificador de la enfermedad). Target El objetivo de un inhibidor de JAK es la ruta de JAK que es una vía de señalización ubicada dentro de las células que tienen un papel prominente en el proceso inflamatorio asociado con la artritis reumatoide. Específicamente, las JAK (quinasas de Janus) son enzimas intracelulares (es decir, proteínas tirosina quinasas citoplásmicas) que transmiten señales de multip los receptores de citocina le al núcleo de las células.
Según los informes, hay más de 500 quinasas en el kinome humano y están divididas en ocho familias. Los JAK están en la familia de la proteína tirosina quinasa, una familia que tiene 90 miembros. La familia Janus kinase (JAK) incluye TYK2, JAK1, JAK2 y JAK3.
Una vez que los investigadores se dieron cuenta del papel significativo que juegan los JAK en la señalización de citocinas, se convirtieron en un foco más de estudios clínicos. Tofacitinib fue el primer inhibidor de JAK probado clínicamente y aprobado para la artritis reumatoide. Tofacitinib, que es fabricado por Pfizer, Inc., inhibe JAK3 y JAK1, y JAK2 en menor grado. Tofacitinib no afecta significativamente TYK2.
Tofacitinib: el primer inhibidor de JAK aprobado para la artritis reumatoide
Tofacitinib (nombre de marca Xeljanz) se aprobó como tratamiento para adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que tenían una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato.
Xeljanz es un medicamento oral, disponible como una píldora de 5 mg que debe tomarse dos veces al día. Se puede tomar con o sin alimentos. También hay disponible una dosis de 11 mg una vez al día, llamada Xeljanz-XR (versión extendida). Xeljanz se puede tomar solo (es decir, se usa como monoterapia), o se puede combinar con metotrexato o algunos de los otros DMARD no biológicos. Xeljanz no debe usarse con medicamentos biológicos.
Seguridad de los fármacos inhibidores de JAK
A medida que se evaluó la seguridad con respecto a Xeljanz (tofacitinib), los investigadores concluyeron que era comparable a los medicamentos biológicos. Existe un mayor riesgo de infecciones, anormalidades potenciales con pruebas de función hepática, y la posibilidad de neutropenia (bajo nivel de neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco), hiperlipidemia (lípidos o grasas elevados en la sangre) y creatinina sérica elevada con uso de tofacitinib.
Se requirió una advertencia de Black Box como parte de la aprobación y el etiquetado de tofacitinib para advertir sobre estos efectos adversos graves.
Baricitinib
Baricitinib fue el segundo inhibidor de JAK en presentar una NDA (Nueva aplicación de medicamentos) a la FDA en enero de 2016. La FDA extendió el período de revisión de Baricitinib para permitir tiempo para la revisión de datos adicionales proporcionados por la farmacéutica Lily e Incyte . Los datos adicionales se proporcionaron en respuesta a una Solicitud de información de la FDA. La información adicional se considera una modificación importante del NDA original y agrega 3 meses al período de revisión.
En diciembre de 2016, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la concesión de una autorización de comercialización en la Unión Europea (UE) para Olumiant (baricitinib). El baricitinib se recomendó para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave que no respondieron adecuadamente o que no pueden tolerar uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD).
Baricitinib es un inhibidor oral de JAK1 / 2 una vez al día indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a grave. Los datos de ensayos clínicos han demostrado una mejoría significativa en el dolor, la fatiga, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud física en pacientes que no recibieron tratamiento previo y en aquellos que no lo hicieron.
Una palabra de Verywell
Para reiterar, los inhibidores de JAK se clasifican como DMARD de molécula pequeña, no como fármacos biológicos. La principal diferencia es que los inhibidores de JAK funcionan intracelularmente (dentro de las células) y los fármacos biológicos tienen dianas extracelulares (por ejemplo, receptores en la superficie de las células). Además, los inhibidores de JAK son medicamentos orales, mientras que los biológicos son inyectables o se administran por infusión.
Dado que las personas con artritis reumatoide no tienen todas la misma respuesta al tratamiento, es importante desarrollar y ofrecer nuevas opciones de tratamiento. Además de tofacitinib y baricitinib, que se discutieron anteriormente, los ensayos clínicos de fase III están en curso utilizando filgotinib y ABT-494, ambos inhibidores de JAK1.
