Familias predispuestas al cáncer: el síndrome de Li-Fraumeni

El síndrome se reconoció por primera vez en varias familias que desarrollaron una gran variedad de cánceres diferentes, especialmente sarcomas, temprano en la vida.

Además, los miembros de la familia parecían tener más probabilidades de desarrollar cánceres múltiples, nuevos y diferentes a lo largo de su vida. Frederick Li y Joseph Fraumeni, Jr, fueron médicos que informaron por primera vez sobre estos hallazgos en 1969, y así es como LFS obtuvo su nombre.

¿Por qué un mayor riesgo de cáncer?

Las personas con síndrome de Li-Fraumeni tienen un mayor riesgo de cáncer porque han heredado lo que se conoce como una mutación en la línea germinal en un gen importante llamado TP53.

Una mutación en la línea germinal es un cambio genético que ha ocurrido en la línea germinal de los padres de la persona afectada; es decir, una mutación ocurre inicialmente en las células de los ovarios o testículos que producen óvulos y espermatozoides. Las mutaciones en estas células son los únicos tipos de mutaciones que se pueden transmitir directamente a la descendencia en el momento de la concepción cuando el óvulo y el espermatozoide se encuentran para formar un cigoto. Por lo tanto, las mutaciones en la línea germinal afectarán a todas las células del cuerpo de la nueva descendencia; en cambio, las mutaciones somáticas se desarrollan en algún lugar de un individuo en algún momento

Después de concepción, o mucho, mucho más tarde, y afectan a un número variable de células en el cuerpo. Las mutaciones clave de la línea germinal en familias con LFS son aquellas que afectan la función del gen TP53. En el mundo de la investigación del cáncer, el gen TP53 es tan crítico que se lo ha llamado el guardián del genoma.

TP53

Es un gen supresor tumoral, es decir, es un gen que protege a una célula de un paso en el camino al cáncerCuando este gen muta de tal manera que no funciona como está previsto, o de manera que su función se reduce en gran medida, la célula puede progresar a cáncer, a menudo en combinación con otros cambios genéticos. La prueba de mutaciones en la línea germinal

TP53 was se desarrolló por primera vez en 1990 cuando se confirmó el vínculo entre p53 y LFS. Desde entonces, se han detectado casi 250 mutaciones en todo el genTP53. Una mutación en otro gen, hCHK2, también se ha asociado con la EPA, sin embargo, su significado no está claro. El gen hCHK2 es un gen supresor tumoral que se activa en respuesta al daño del ADN. Solo un pequeño número de familias tienen esta mutación, y los afectados tienen una gama similar de tumores malignos como aquellos con las mutaciones TP53.¿Qué tan alto es el riesgo?

Se ha estimado que, en general, una persona con LFS tiene un 50 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer a la edad de 40 años y hasta un 90 por ciento de probabilidades a la edad de 60. Si tiene LFS, su riesgo individual depende en parte sobre si eres hombre o mujer, las mujeres generalmente tienen un riesgo mayor que los hombres.

Si observa el riesgo de cáncer a lo largo de la vida en hombres y mujeres con LFS a los 50 años, el riesgo de desarrollar cáncer se desglosa de la siguiente manera: 93% para las mujeres y 68% para los hombres.

Si desarrollan cáncer, las mujeres también tienden a desarrollar ese cáncer a una edad más temprana: 29 años, en promedio, frente a los 40 años en los hombres.

El mayor riesgo en las mujeres se debe principalmente al cáncer de mama de aparición temprana, según el estudio de Mai y sus colegas. Estos investigadores también encontraron que, entre las mujeres que dieron positivo en las pruebas de mutaciones de TP53, el cáncer de mama fue con mucho la neoplasia maligna más común. La incidencia acumulada de cáncer de mama fue de alrededor del 85 por ciento a los 60 años. En el mismo estudio, el riesgo de cáncer de mama aumentó significativamente durante los 20 años, confirmando que la detección del cáncer de mama a partir de los 20 años es una buena práctica en mujeres con LFS.

Este nivel de riesgo de mutaciones TP53 es comparable al observado en mujeres con mutaciones en la línea germinal en BRCA1 y BRCA2. Estos genes alcanzaron prominencia con informes populares sobre pruebas genéticas de mutaciones BRCA1 / 2 y mastectomías preventivas (por celebridades como Angelina Jolie) .

¿Cuáles son los cánceres principales implicados?

Cualquier cáncer puede desarrollarse en cualquier individuo en cualquier momento. Sin embargo, se sabe que las personas con LFS tienen diagnósticos iniciales de cáncer y alto riesgo de por vida de varios tipos centrales de cáncer, incluidos los siguientes:

Osteosarcoma

el tipo más común de cáncer que comienza en los huesos

Sarcomas de tejidos blandos-un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de ciertos tejidos, como grasa, músculos, nervios, tejidos fibrosos, vasos sanguíneos o tejidos profundos de la piel
Cáncer de mama de inicio tempranoTumores cerebrales
Leucemia
-un cáncer de las células que forman la sangre
Carcinoma suprarrenal cortical: cáncer de la corteza suprarrenal, que es la capa externa de las glándulas suprarrenales. Las glándulas suprarrenales se encuentran en la parte superior de los riñones y desempeñan un papel importante en diversas funciones hormonales.
En un estudio de 1997 realizado por Kleihues, el sarcoma más comúnmente identificado en LFS fue el osteosarcoma, que corresponde al 12,6 por ciento de los casos, seguido de tumores cerebrales (12 por ciento) y sarcomas de tejidos blandos (11,6 por ciento). De los sarcomas de tejidos blandos, los rabdomiosarcomas (RMS) son los más frecuentemente identificados. Otros sarcomas menos frecuentes informados incluyen fibrosarcomas (que ya no se consideran una entidad verdadera), fibroxantomas atípicos, leiomiosarcomas, liposarcomas orbitarios, sarcomas de células fusiformes y sarcomas pleomórficos indiferenciados. Los neoplasmas hematológicos, o cánceres de sangre (como la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de Hodgkin) y los carcinomas adrenocorticales se produjeron a una frecuencia de 4.2 y 3.6 por ciento, respectivamente.A medida que se han identificado más familias con mutaciones genéticas típicas de la EPA, se han implicado muchos más cánceres.

El espectro de cáncer de LFS se ha expandido para incluir melanoma, pulmón, tracto gastrointestinal, tiroides, ovario y otros cánceres.

Conforme a las evaluaciones tradicionales, el riesgo de desarrollar sarcoma de tejidos blandos y cáncer cerebral parece ser mayor en la infancia, mientras que el riesgo de osteosarcoma puede ser mayor durante la adolescencia, y el riesgo de cáncer de mama femenino aumenta significativamente alrededor de los 20 años y continúa mayor edad adulta. Sin embargo, estas estadísticas están sujetas a cambios, ya que las prácticas de prueba de genes predisponentes al cáncer han ido evolucionando.

¿Cómo se define el síndrome de Li-Fraumeni?

Existen diferentes criterios y definiciones para este síndrome. Algunos son más inclusivos que otros. La LFS clásica es la definición más restrictiva, ya que requiere un diagnóstico de sarcoma antes de los 45 años, mientras que las definiciones posteriores, como los criterios de Chompret, intentaron ceder en la evolución del conocimiento científico sobre los tipos de tumores y sobre las edades al momento del diagnóstico.

Criterios CLS clásicos:

Se le diagnostica un sarcoma (un tipo de cáncer que incluye células de origen muscular / esquelético / por coyunturas / grasa) antes de los 45 años

Un pariente en primer grado (padre, hermano o hijo) con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años y
Otro pariente de primer o segundo grado (incluye tías, tíos y más) con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años o un sarcoma diagnosticado a cualquier edad. Criteria Criterios de Li-Fraumeni (LFL): Los criterios LFL arrojan una red más amplia para incluir otros tipos de cáncer e incluyen algunos familiares diagnosticados después de los 45 años, y hay dos definiciones diferentes en uso:
Definición Birch: le diagnostican cualquier cáncer o sarcoma infantil, tumor cerebral o carcinoma adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años

Un familiar de primer o segundo grado con un cáncer Li-Fraumeni típico (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical o leucemia) a cualquier edad
Y un familiar de primer o segundo grado con cualquier cáncer antes de los 60 años. Definición de las anguilas: tiene 2 parientes de primer o segundo grado con neoplasias relacionadas con Li-Fraumeni (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, leucemia, tumor adrenocortical, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas) a cualquier edad. Criterios de Chompret: Tiene un tumor que pertenece al espectro del tumor Li-Fraumeni (sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de mama premenopáusico, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia o cáncer de pulmón broncoalveolar) antes de los 46 años
Y

Al menos un pariente de primer o segundo grado con un tumor Li-Fraumeni (excepto cáncer de mama, si tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con tumores múltiples

OTiene múltiples tumores (excepto múltiples tumores de mama) , 2 de los cuales pertenecen al espectro del tumor Li-Fraumeni y el primero de los cuales ocurrió antes de los 46 añosoLe diagnostican carcinoma adrenocortical o tumor del plexo coroideo, independientemente de los antecedentes familiares.
Según la revisión de LFS por Schneider y sus colegas, al menos el 70 por ciento de las personas diagnosticadas clínicamente (es decir, usando definiciones como las anteriores) tienen una mutación germinal dañina identificable en el gen supresor tumoral TP53.Manejo del cáncer
Si un individuo con LFS desarrolla cáncer, se recomienda el tratamiento rutinario del cáncer, con la excepción del cáncer de seno, en el que se recomienda la mastectomía, en lugar de la tumorectomía, para reducir los riesgos de un segundo cáncer de mama y también evitar la radioterapia.

Aquellos con LFS se les aconseja evitar la radioterapia siempre que sea posible para limitar el riesgo de neoplasias secundarias inducidas por la radiación. Sin embargo, cuando la radiación se considera médicamente necesaria para mejorar las posibilidades de supervivencia de una neoplasia maligna determinada, puede utilizarse a discreción del médico tratante y el paciente.

Detección y vigilancia

Ha habido una creciente demanda de expertos para llegar a un consenso sobre cómo las familias con FLS deben ser examinadas y atendidas. Lamentablemente, mientras la ciencia evoluciona rápidamente, aún no existe ese consenso en todas las áreas.

Se desconoce la frecuencia de mutaciones

TP53 harmful dañinas en la población general, y se desconoce la verdadera frecuencia de FLS. Las estimaciones varían entre 1 en 5,000 y 1 en 20,000. A medida que más familias se someten a la prueba TP53, la verdadera prevalencia de LFS puede ser más clara.

Abordando el riesgo de cáncer de seno

En los Estados Unidos, las pautas de la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN) recomiendan una MRI anual de seno para edades de 20-29 años y una resonancia magnética anual y una mamografía de 30 a 75 años. En Australia, las directrices nacionales recomiendan que se ofrezca una mastectomía bilateral, de lo contrario, se recomienda la RMN de mama anual de 20 a 50 años. Schon y sus colegas recomiendan que la opción para la mastectomía bilateral con reducción de riesgo o la detección de mama se debe considerar en mujeres sin cáncer con una mutación en el gen TP53.

Recomendaciones basadas en el hallazgo de que el riesgo de cáncer de mama aumenta significativamente después de la segunda década, las recomendaciones incluyen que la mastectomía bilateral debe considerarse a partir de los 20 años. El riesgo anual de cáncer de mama alcanza su máximo alrededor de los 40-45 años y luego disminuye, tal que la mastectomía bilateral es menos probable que beneficie a las mujeres mayores de 60 años. Awareness Conocimiento de los senos, a partir de los 18 años, con autoexamen periódico y consistente de los senos.

Examen clínico de los senos, cada 6-12 meses, a partir de los 20Edad de 20-29 años, examen MRI anual de los senos con contrasteEdad de 30-75 años, examen MRI anual de los senos con contraste y mamografía con consideración de la Tomosíntesis

Edad 75 años, la gestión debe considerarse de forma individual.

Para las mujeres con una mutación TP53 que son tratadas por cáncer de mama y que no se han sometido a una mastectomía bilateral, la evaluación con una MRI y una mamografía anuales de seno debe continuar como se describió anteriormente.

Cuando se discute la opción de la mastectomía reductora del riesgo, debe haber asesoramiento sobre el grado de protección, el grado de riesgo de cáncer específico de la edad, las opciones de reconstrucción y los riesgos competitivos de otros cánceres. Los aspectos psicosociales, sociales y de calidad de vida de someterse a una mastectomía reductora del riesgo deben incluirse en dichas discusiones.
Abordar otro riesgo de cáncer
Recomendaciones de la NCCN
Examen físico integral que incluye examen neurológico con un alto índice de sospecha de cánceres raros y segundos tumores malignos en sobrevivientes de cáncer cada 6-12 meses.
Colonoscopia y endoscopia alta cada 2 a 5 años a partir de los 25 años o 5 años antes del primer cáncer de colon conocido (lo que ocurra primero).
Examen dermatológico anual a partir de los 18 años. M IRM anual de todo el cuerpo M La RM cerebral anual se puede realizar como parte de la IRM de todo el cuerpo o como un examen por separado.
Otras formas de detección y vigilancia

Se realizó una prueba piloto de tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) / CT en adultos con LFS que detectaron tumores en tres de 15 individuos. Estas exploraciones PET-CT, aunque son excelentes para detectar ciertos tumores, también aumentan la exposición a la radiación cada vez que se realizan, por lo que este método de exploración se detuvo y se cambió a MRI de cuerpo entero para adultos con variantes dañinas de

TP53..

Varios grupos de investigación han comenzado a utilizar un programa de cribado intensivo que incluye una MRI rápida de todo el cuerpo, una resonancia magnética cerebral, un examen de ultrasonido abdominal y pruebas de laboratorio de la función cortical suprarrenal. Este tipo de programa de vigilancia puede mejorar la supervivencia de las personas con LFS mediante la detección de tumores antes de que haya algún síntoma, pero se necesitan más estudios para demostrar que este tipo de régimen funciona en adultos y niños con LFS.
A los individuos con LFS se les ha preguntado sobre sus actitudes hacia la vigilancia del cáncer, y la mayoría parece creer en el valor de la vigilancia para detectar tumores en una etapa temprana. También informaron una sensación de control y seguridad asociados con la participación en un programa regular de vigilancia
Pruebas de niños para mutaciones TP53
Es posible evaluar a niños y adolescentes con respecto a las mutaciones características de la EPA, pero se han expresado inquietudes sobre los posibles riesgos y beneficios. , y las limitaciones de hacerlo, incluida la falta de estrategias comprobadas de vigilancia o prevención, y las preocupaciones sobre la estigmatización y la discriminación.
Se ha recomendado que las pruebas de individuos menores de 18 años para las variantes patogénicas