Anacetrapib para aumentar el HDL: ¿nueva esperanza para los inhibidores de CETP?

Anacetrapib para aumentar el HDL: ¿nueva esperanza para los inhibidores de CETP?

A mediados de 2017, Merck anunció resultados favorables con su ensayo REVEAL, un estudio fundamental de resultados con su medicamento en investigación, anacetrapib. Anacetrapib está diseñado para aumentar los niveles de colesterol HDL (colesterol bueno). El comunicado de prensa de Merck indicó que, cuando se agregó al tratamiento con estatinas, el anacetrapib redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que tenían un riesgo elevado de enfermedad cardíaca.

El anuncio fue una gran sorpresa para la mayoría de los cardiólogos.

¿Por qué una sorpresa?

Anacetrapib es un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), una clase de medicamentos diseñados específicamente para aumentar en gran medida los niveles de colesterol HDL en la sangre. Debido a que los niveles elevados de colesterol HDL durante mucho tiempo se han asociado con la reducción del riesgo cardiovascular, los expertos creyeron durante mucho tiempo que los medicamentos que inhiben la CETP demostrarían ser altamente beneficiosos en las personas cuyo riesgo cardiovascular es alto.

En consecuencia, desde la década de 1990 varias compañías farmacéuticas han gastado miles de millones de dólares desarrollando y probando varios inhibidores de CETP. Los expertos cardiovasculares y los inversores fueron casi unánimes en pensar que al menos algunos de los inhibidores de CETP se convertirían en éxitos de taquilla.

No ha resultado de esa manera. De hecho, durante varios años antes del anuncio de Merck 2017, los inhibidores de CETP habían llegado a ser universalmente considerados como uno de los bustos más costosos en la historia farmacéutica.

Incluso con la declaración preliminar de éxito de Merck con anacetrapib, muchos expertos siguen siendo escépticos de que los inhibidores de CETP en general, o anacetrapib en particular, tengan un gran impacto positivo en la vida de las personas o en los beneficios de cualquier compañía farmacéutica.

Una breve historia de inhibidores de CETP

La inhibición de la enzima CETP se convirtió en un objetivo atractivo para los fabricantes de medicamentos en la década de 1990, cuando se supo que los roedores que carecían de CETP tenían altos niveles de HDL y resistencia a la aterosclerosis.

Poco después (una vez que los investigadores comenzaron a buscarlos), también se identificaron varias personas que tenían mutaciones en su gen CETP que resultaron estar asociadas con altos niveles de HDL y un riesgo muy reducido de enfermedad arterial coronaria (CAD).

La implicación era obvia: simplemente diseña medicamentos que inhiben la CETP, y elevarás los niveles de HDL y, por lo tanto, reducirás las enfermedades cardiovasculares. Con gran esfuerzo y con grandes gastos, varias compañías farmacéuticas lanzaron programas importantes para hacer precisamente eso. Y a mediados de la década de 2000, se iniciaron las pruebas clínicas con varios inhibidores prometedores de CETP, con gran fanfarria y el recuento entusiasta de pollos preengendrados.

Así que la sorpresa fue real cuando, durante más de una década, los resultados de los ensayos clínicos con inhibidores de CETP fueron (por lo menos) decepcionantes.

El primer fármaco en fracasar fue el torcetrapib (Pfizer), en 2006. En el ensayo ILLUMINATE, las personas de una población de alto riesgo fueron aleatorizadas para recibir torcetrapib o placebo (junto con una estatina). El inhibidor de CETP pareció hacer lo que todos querían: las personas que recibían torcetrapib tenían un aumento del 72 por ciento en los niveles de HDL y una disminución del 24 por ciento en el colesterol LDL, por lo que se esperaba una gran reducción de los eventos cardiovasculares.

Sin embargo, sucedió lo contrario. Al final del estudio, las personas aleatorizadas a torcetrapib en realidad tuvieron un aumento del 25 por cientoen eventos cardiovasculares, y un aumento del 58 por ciento en las muertes. Pfizer abandonó rápidamente el torcetrapib.Los expertos expresaron sorpresa generalizada y aturdida ante este resultado negativo. La sorpresa se convirtió en resignación en los siguientes años, ya que otros inhibidores de CETP en desarrollo tampoco lograron mejorar los resultados, a pesar de producir aumentos muy grandes en el colesterol HDL.

En 2012, Hoffman-La Roche detuvo el desarrollo de su inhibidor de CETP, dalcetrapib, cuando un análisis intermedio de su gran ensayo clínico no mostró ningún beneficio clínico.

Y en 2015 Eli Lilly detuvo su desarrollo de evacetrapib, por la misma razón.

Para 2015, casi todos creían que la búsqueda de inhibidores de CETP se había convertido en un callejón sin salida. De hecho, Merck consideró suspender su prueba REVEAL con anacetrapib en ese momento, pero finalmente decidió continuar.

Cuando Merck hizo su anuncio en junio de 2017, fue el aparente éxito de un inhibidor de CETP, no su fracaso, lo que resultó ser la sorpresa.

De cualquier manera, nadie debería estar realmente sorprendido

Si tuviéramos que ver de cerca lo que se sabe sobre las lipoproteínas HDL y CETP, los resultados sorprendentes observados con los diversos inhibidores de CETP no serían tan sorprendentes.

Resulta que las acciones de la enzima CETP son muy complejas y tienen diversos efectos no solo en el colesterol HDL, sino también en el colesterol LDL, y en otros aspectos del metabolismo de los lípidos. Debido a esta complejidad, realmente no se puede predecir antes de qué efecto tendrá una reducción en la enzima CETP en los resultados clínicos. La literatura de investigación en realidad proporciona mucha evidencia de que la inhibición de CETP podría empeorar las cosas en determinadas circunstancias.

Por ejemplo, mientras (como hemos notado) algunas personas con una reducción genética en la actividad de CETP tienen un alto nivel de HDL y un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular, resulta que otros que tienen una reducción genética de tipo diferente en CETP tienen un alto HDL niveles, pero un

Mayorriesgo de enfermedad cardíaca. Parece que la enzima CETP a veces puede promover, y en ocasiones proteger, la aterosclerosis acelerada, dependiendo del perfil genético de una persona, de su estado metabólico y probablemente de otros factores.Para ilustrar este punto, los investigadores parecen haber identificado un subconjunto de personas del ensayo ILLUMINATE que tenían un cierto perfil genético, en el que el torcetrapib redujo el riesgo cardiovascular (a pesar de que este fármaco empeoró los resultados en la población general). Quizás el uso exitoso de inhibidores de CETP requerirá la selección cuidadosa de pacientes, utilizando perfiles genéticos y / o metabólicos.

El punto es que el éxito o el fracaso de la inhibición de CETP es complejo y multifactorial, y cualquiera que alegue estar sorprendido por los resultados clínicos con cualquiera de estos fármacos probablemente no comprenda cuán complicado resulta este problema.

¿Será Anacetrapib un gran negocio?

En el ensayo REVEAL, más de 30,000 personas con enfermedad vascular aterosclerótica fueron aleatorizadas para recibir anacetrapib más atorvastatina en dosis altas o atoravstatin solo. Después de cuatro años, hubo una reducción del 9% en el riesgo cardiovascular en aquellos que recibieron anacetrapib. El resultado medido en el estudio REVEAL fue un compuesto de muerte por CAD, ataque cardíaco y un requisito para la revascularización de la arteria coronaria (es decir, cirugía de bypass y / o stent). Sin embargo, no hubo reducción en la mortalidad general.

En un comunicado de prensa, Merck indicó que considerarán si presentan o no para la aprobación de medicamentos con la FDA. Esta aparente reticencia es inusual para un comunicado de prensa de una compañía farmacéutica que anuncia un ensayo clínico exitoso. Es probable que sea un reconocimiento tácito de que la magnitud del beneficio de anacetrapib parece algo marginal, al menos cuando se compara con los riesgos desconocidos del tratamiento a largo plazo con este medicamento.

Anacetrapib se almacena durante largos períodos de tiempo en las células de grasa, y por lo tanto permanece en el cuerpo por un largo tiempo. Esto podría ser una gran preocupación si, por ejemplo, se descubre una toxicidad rara pero grave. Este factor es uno que la compañía tendrá que considerar cuando decida si avanzar.

Por lo tanto, parece cuestionable que Merck espere grandes cosas de este medicamento, y parece particularmente improbable que el anacetrapib se convierta finalmente en el inhibidor CETP más exitoso que todo el mundo esperaba.

En este momento, parece más probable que el anacetrapib se convierta, en todo caso, en un agente de nicho en el tratamiento del riesgo cardiovascular.

Una palabra de Verywell should El anuncio de Merck de un resultado exitoso en su clínica con el anacetrapib inhibidor de CETP, aunque alentador, debe ser considerado circunspecto en este momento.

Dada la historia decepcionante de otros inhibidores de CETP, algunas de las peculiaridades de este fármaco en particular y el hecho de que Merck parece indeciso sobre el medicamento, no deberíamos emocionarnos demasiado sobre anacetrapib como una nueva forma importante de reducir el riesgo cardiovascular. .

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