Terapia inmunológica para el cáncer de próstata

Nuestros sistemas inmunes son verdaderas maravillas: mantienen a raya a nuestras abundantes bacterias intestinales; luchan contra un aluvión de virus invasores, y erradican con éxito la mayoría de los cánceres al inicio mucho antes de que se conviertan en un problema. Descubrimientos importantes en el campo de la inmunoterapia en los últimos 20 años han llevado a nuevos desarrollos significativos en terapias que mejoran aún más la función del sistema inmunitario.

Evolución de la inmunoterapia

Antes de revisar las opciones de inmunoterapia para el cáncer de próstata, tenga en cuenta que ha habido muchos comienzos en falso y declaraciones prematuras de victoria en el camino hacia una inmunoterapia eficaz. Por ejemplo, la FDA aprobó la interleucina 2 para el melanoma hace 20 años. A pesar de una tasa de respuesta del 10 por ciento y efectos tóxicos graves, la interleucina 2 brindó un atisbo de esperanza en un momento en que el melanoma metastásico era totalmente inútil y no tratable. La droga fue un estímulo pequeño pero esperanzador de una terapia futura, más efectiva.

Ahora estamos escuchando cambios dramáticos en el campo del tratamiento del melanoma. Por ejemplo, recientemente los medios nos dijeron que nos preparáramos para el final del presidente Jimmy Carter: su melanoma se había extendido al cerebro. Entonces, un aparente milagro, una nueva droga de inmunoterapia, lo había vuelto libre de cáncer. ¿Noticias falsas? De ningún modo. La inmunoterapia moderna puede convertir los casos sin esperanza en remisiones.

¿Cómo ha sido el progreso radical? Ha habido una profunda profundización en nuestra comprensión del funcionamiento interno del sistema inmune. En términos simples, ahora sabemos que el sistema inmune consta de tres componentes principales:

1. Las células reguladoras, llamadas TRegs, evitan que la sobreactividad del sistema inmune se salga de control.

1. Las células Killer-T atacan las células cancerosas y las matan.
2. Las células dendríticas funcionan como células detectoras, descubriendo y localizando el cáncer y luego dirigiendo el sistema inmune para que sepa qué células destruir. Las células dendríticas, después de que detectan el cáncer, guían a las células asesinas hacia el hogar y atacan el cáncer.

Provenge para el cáncer de próstata cancer El cáncer de próstata participó relativamente pronto en la parte inmune cuando Provenge fue aprobado por la FDA en 2010. La aprobación de la FDA se basó en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que indicó que Provenge mejoró la expectativa de vida para los hombres con cáncer de próstata avanzado en un 22.5 por ciento.

Provenge funciona mediante un método innovador que mejora la actividad de las células dendríticas. Como se señaló anteriormente, las células dendríticas son los sabuesos del sistema inmune, capaces de detectar y localizar células cancerosas. El proceso de Provenge se basa en la extracción de sangre con leucoféresis para eliminar las células dendríticas. Estas células luego se procesan en el laboratorio, lo que les permite reconocer la fosfatasa ácida prostática (PAP), una característica molecular común ubicada en la superficie de las células de cáncer de próstata. Una vez activadas, las células dendríticas se vuelven a infundir en la sangre del paciente donde estimulan las células T asesinas para identificar y atacar mejor las células cancerosas, ya que se les ha permitido identificar la característica de superficie PAP y utilizarla como objetivo.

Provenge podría considerarse lo último en terapia personalizada para el cáncer porque las células dendríticas se filtran de la sangre de cada paciente, se potencian en el laboratorio para atacar las células de cáncer de próstata y luego se vuelven a infundir en ese mismo paciente. A pesar de lo emocionante que suena esta tecnología, puede ser sorprendente escuchar que los médicos y los pacientes se han acostumbrado lentamente a la idea de usar Provenge. Esta actitud letárgica hacia la adopción de Provenge fue inesperada cuando Provenge apareció por primera vez en el mercado, dada la popularidad de muchas terapias alternativas que potencian la inmunidad como Graviola, hongos shiitake, pau de arco y té Essiac.

¿Por qué debería haber dudas sobre el uso de un tipo de terapia inmune aprobada por la FDA?

Crítica

Los críticos señalaron que Provenge es costoso y que el receptor promedio solo vive tres o cuatro meses adicionales. Sin embargo, en el mundo real de la terapia contra el cáncer (no en el mundo de los ensayos clínicos), esta es una suposición equivocada. Los hombres que participan en ensayos clínicos no son representativos de los pacientes con cáncer de próstata típico que reciben terapias aprobadas por la FDA. En general, los hombres que se someten a ensayos clínicos tienen la enfermedad mucho más avanzada. Esto se debe a que los pacientes demoran en ingresar a un ensayo clínico hasta después de que fallan los tratamientos estándar.

Por lo tanto, la supervivencia de los hombres en un ensayo clínico tiende a ser relativamente corta, independientemente del tipo de tratamiento que se administre. Sin embargo, cualquier medicamento probado para prolongar la supervivencia en estas circunstancias desfavorables debe ser consecuente. Es por eso que los medicamentos que muestran una prolongación de la supervivencia reciben la aprobación de la FDA. El punto es que la medicación mostrará mejores resultados cuando se usa para tratar a hombres en una etapa anterior.

Tratamiento en diferentes etapas

La premisa de que Provenge tiene un mayor impacto cuando se usa para tratar el cáncer de próstata en una etapa más temprana se investigó a través de un nuevo análisis de los datos originales que condujeron a la aprobación inicial de Provenge por la FDA. El nuevo análisis mostró que los hombres con la enfermedad en etapa inicial tenían un grado mucho mayor de prolongación de la supervivencia. De hecho, la cantidad de prolongación de la supervivencia se hizo progresivamente mayor cuando Provenge se comenzó antes.

En este reanálisis se evaluaron cuatro grupos de hombres, clasificados por sus diferentes niveles de PSA al inicio del tratamiento con Provenge: hombres con niveles de PSA por debajo de 22, hombres con PSA entre 22 y 50, hombres con PSA entre 50 y 134, y hombres con PSA mayor que 134.

La tabla a continuación resume la supervivencia de los hombres tratados con Provenge, en comparación con los hombres tratados con placebo, subdivididos por el nivel de PSA al inicio de Provenge. La diferencia neta de supervivencia (en meses) entre el Provenge y el placebo figura en último lugar.

Pacientes agrupados por PSA agrupados al inicio de Provenge (supervivencia en meses)

≤ 22

22-50

50-134

134

Número de pacientes

128

128128

27.1

28.3

13.0
7.1

5.4

2.8

Como muestra la tabla, existía una ventaja de supervivencia para todos los grupos tratados con Provenge en comparación con el hombres tratados con placebo. Sin embargo, la cantidad de mejora en la supervivencia fue mayor en los hombres que comenzaron a Provenge cuando el PSA fue más bajo. Los hombres que comenzaron con Provenge cuando tenían menos de 22 años tenían una vida 13 meses mayor que los hombres en una etapa similar tratados con placebo. Los hombres en etapas muy avanzadas, con niveles de PSA superiores a 134, solo vivieron unos meses más que los hombres que recibieron placebo.

Aplicación

Los oradores cuestionan la eficacia de Provenge por otro motivo. La mayoría de los tipos de terapia de próstata efectiva, como la terapia hormonal y la quimioterapia, inducen una disminución en los niveles de PSA. Pero con Provenge, este generalmente no es el caso. La gente se pregunta, por lo tanto, ¿cómo puede Provenge prolongar la supervivencia?

Olvidan que la efectividad de las terapias estándar contra el cáncer de próstata, como la quimioterapia y el bloqueo hormonal, solo se mantiene mediante la aplicación continua. Una vez que se detiene el tratamiento, los efectos anticancerosos cesan y el cáncer continúa creciendo.

El sistema inmune, por otro lado, una vez activado, tiene un efecto persistente continuo. Por lo tanto, incluso si Provenge solo causa un retraso mínimo en la progresión de la enfermedad, dado que el efecto es continuo, hay un efecto acumulativo durante el resto de la vida del paciente. Y cuanto más tiempo vive un hombre, mayor es la magnitud del beneficio.

Seguimiento de las metástasis del cáncer

Con base en los datos presentados en la tabla anterior, uno lógicamente concluye que Provenge debe iniciarse inmediatamente en cualquier hombre que haya sido diagnosticado con cáncer de próstata clínicamente significativo. Desafortunadamente, las compañías de seguros solo cubren el tratamiento con Provenge después de que los hombres desarrollan resistencia a la hormona (Lupron) y metástasis del cáncer. Dado que en la mayoría de los casos la resistencia a la hormona ocurre antes de la metástasis, los hombres con cáncer de próstata en recaída que controlan su PSA con Lupron deben estar atentos a cualquier aumento en el PSA. La resistencia hormonal se define como un aumento en el PSA mientras se toma Lupron o cualquier medicamento similar al Lupron.

Ante la primera indicación de que el APE está comenzando a aumentar, los hombres deberían comenzar una búsqueda vigorosa de metástasis. En la actualidad, las exploraciones PET son la mejor forma de encontrar metástasis, mientras que el PSA aún se encuentra en un rango relativamente bajo, por ejemplo, menos de dos. Hay una variedad de diferentes tipos de escaneos PET que se deben considerar: exploraciones óseas F18, Axumin, acetato C11, colina C11 o PSMA Gallium68. Si estas exploraciones no detectan inicialmente la enfermedad metastásica, deben repetirse al menos cada seis meses hasta que se encuentre la enfermedad metastásica, después de lo cual, Provenge debe iniciarse con prontitud.

Otro tipo de inmunoterapia

Durante los últimos 30 años, muchos intentos de aprovechar el sistema inmune han fallado. Estamos comenzando a aprender que estas fallas se deben a la sobreactividad del componente regulador del sistema inmunitario. Cada vez que el cuerpo genera una nueva actividad inmune, la actividad en sí misma estimula la autorregulación para sofocar la creciente respuesta inmune. Esto es para prevenir el desarrollo de enfermedades inmunitarias destructivas como el lupus, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.

Ahora los investigadores han aprendido que las células cancerosas explotan este componente regulador del sistema inmune mediante la fabricación de hormonas inmunosupresoras. Estas hormonas arrullan al sistema inmune para que duerma, lo que permite que las células cancerosas proliferen manteniendo a raya a las células T asesinas. Las células reguladoras, las células Treg, en cierto sentido son secuestradas y se usan como escudo para disminuir la actividad anticancerígena de nuestro sistema inmunitario. Esta incapacidad del sistema inmune para atacar el cáncer no se debe a la debilidad inmune; más bien, es la supresión inmune de una mayor actividad reguladora instigada por las células cancerosas. Con este nuevo entendimiento, se han diseñado agentes farmacéuticos específicos para compensar este problema.

Yervoy es un medicamento que está aprobado por la FDA para tratar el melanoma. Yervoy funciona bloqueando CTLA-4, un interruptor regulador en la superficie de las células Treg. Cuando este interruptor está encendido, la actividad reguladora aumenta y el sistema inmunitario se suprime. Cuando Yervoy apaga CTLA-4, se inhibe la acción inhibitoria de las células Treg y el efecto neto mejora la actividad del sistema inmune.

La investigación inicial que evalúa Yervoy en hombres con cáncer de próstata es prometedora, particularmente cuando se combina con radiación (ver a continuación). Sin embargo, estudios más recientes sugieren que otro medicamento de bloqueo regulatorio llamado Keytruda podría funcionar mejor.

1. Keytruda bloquea otro conmutador regulador llamado PD-1. Los estudios preliminares en pacientes con cáncer de próstata sugieren que Keytruda puede inducir un mayor efecto anticancerígeno que Yervoy y causar menos efectos secundarios. Si se confirman estos hallazgos preliminares con Keytruda, la terapia de combinación con Keytruda plus Provenge podría ser una buena manera de mejorar aún más la actividad anticancerígena del sistema inmune.
2. El efecto Abscopal
3. La radiación, dirigida a un tumor metastásico detectado por un escáner, es otra forma potencial de estimular el sistema inmune a través de un proceso llamado efecto Abscopal. Cuando un rayo de radiación daña las células tumorales, las células de nuestro sistema inmune se acercan al tumor moribundo y eliminan los restos de restos celulares. El efecto Abscopal consiste, por lo tanto, en que las células inmunitarias primero identifiquen las moléculas específicas del tumor en las células tumorales moribundas y luego cacen células cancerosas en otras partes del cuerpo usando esas mismas moléculas específicas del tumor como dianas.
4. Hay varios aspectos atractivos para la terapia inmune inducida por la radiación:

Cuando se administra selectiva y hábilmente, esencialmente no hay efectos secundarios.

El tratamiento está cubierto por todas las formas de seguro.